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组织更新是一个基本的生理过程，其依赖于长寿命的、自我更新干细胞的再生能力。然而在衰老的过程中，干细胞 的功能会逐渐减退。像其他的长寿命干细胞一样，随着衰老造血干细胞 (HSCs) 往往会累积 DNA 损伤。这样的损伤会降低 HSCs 再生血细胞谱系的能力，提高白血病等疾病的风险。但目前对于引起这种损伤 的原因，以及它导致衰老 HSCs 功能减退的机制却知之甚少。
来自加州大学旧金山分校的研究人员报告称，这种损伤主要是由无效的 DNA 复制导致的细胞压力所引起，并且他们指出了有可能相关的分子缺陷。这些研究结果发表在 7 月 30 日的《自然》(Nature)杂志上。
在细胞增殖过程中 DNA 复制之时往往会产生一些遗传错误，当细胞无法修复这些错误时则会发生 DNA 损伤。存在 DNA 修复缺陷的小鼠和人类比没有这种缺陷的小鼠和人类衰老得更快，表明了 DNA 损伤是干细胞，尤其是老化 HSCs 衰退的主要推手。但对于导致 HSCs DNA 损伤的潜在原因却一直存在激烈的争议。因为细胞内在和外在的一些因素都可以影响老化 HSCs 定位的环境。
为了探究老化 HSCs 中 DNA 损伤的起源和影响，加州大学旧金山分校的 Johanna Flach 和同事们，比较了分离自年轻和老龄小鼠骨髓的 HSCs。相比年轻的细胞，老化的 HSCs 显示功能衰退，以及表明 DNA 损伤的 γH2AX 信号。伴 随着 γH2AX，一些与无效 DNA 复制 (称作为 DNA 复制压力) 相关的蛋白质丰度升高，它们促进了 ATR 信号，改变了许多的细胞功能。这些细胞还显示出延 迟进入及通过 S 期 —— 基因组是在细胞周期的这一时期进行复制。此外，在老化 HSCs 中 DNA 复制往往停滞，标志细胞核染色体断裂的 53BP1 bodies 增多。
为了查明导致老化 HSCs 中复制压力增高的分子缺陷，Flach 等比较了年轻和老化 HSCs 中的基因表达谱。发现相比于年轻 HSCs，老化 HSCs 中编码 MCM4 和 MCM6 蛋白的基因表达减少。MCM4 和 MCM6 是正确的复制必需的一种 MCM 蛋白复合物的两个组成元件。
作者们发现，采用实验方法耗尽年轻 HSCs 中的 MCM4 和 MCM6 会损害细胞的功能。将这些细胞植入到小鼠体内，像老化 HSCs 一样它们显示出较差的再生 血液系统的能力，表明低水平的 MCM4 和 MCM6 与复制压力，及由此导致的功能衰退有关。与之相一致，采用化合物引起复制压力也可损害年轻的 HSCs。
最后，Flach 等调查了 γH2AX 存在于停止增殖、因此无法体验复制压力的 HSCs 中的原因。他们在核糖体 DNA(rDNA)内一些基因中发现了长期损 伤信号迹象，其中许多的基因编码了与核糖体组装相关的元件。由于 rDNA 难于复制，因此易于遭受复制压力。作者们证实，持续的损伤与一些 rDNA 基因低水 平表达有关。细胞生成了较少的核糖体，因此无法产生足够的蛋白质来支持细胞功能，这种状态称之为核糖体生物合成应激(ribosomal biogenesis stress)。
这些研究结果表明了，老化 HSCs 经历了复制压力和核糖体生物合成应激。前者有可能触发了后者，其至少对老年血液再生受损负部分的责任。（来源：干细胞科学网）
