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广州生物医药与健康研究院裴端卿和陈捷凯实验组从体细胞阶段的因子出发，发现癌基因 c-Jun 与干细胞多能性完全不相容，而c-Jun 抑制因子不仅促进重编程，还可以替代 Yamanaka 因子中最为核心的 Oct4，并由此组建了一套不包含Yamanaka 因子的全新诱导多能干细胞 (iPS 细胞 ) 诱导因子。近日，国际著名学术期刊《自然 · 细胞生物学》在线发表了该研究成果。
c-Jun可提升重编程效率
经过多年研究，科学家对体细胞重编程为干细胞的过程有了一定的认识：通过强制表达多能性调控网络的核心因子，可以逐步抑制体细胞原有的特性，并慢慢建立起多能性，在此过程中细胞需要克服许多表观遗传方面的障碍。然而在这些认识的基础上，重编程效率仍然较低，大多数细胞仍然不会执行多能性程序。
为此，裴端卿和陈捷凯研究组决定对一些之前没有注意过的因子进行研究，其中就包括了可能能够强烈维持体细胞命运的核心因子。经过近 7 年的研究，实验组发现一个非常著名的癌基因 ——c-Jun在表达上非常吻合：它仅在体细胞中表达，在胚胎干细胞或 iPS 细胞中完全不表达，而在重编程过程中观察不到明显的下降。进一步的实验发现，在胚胎干细胞中敲除 c-Jun 对多能性毫无影响，但成纤维细胞中敲除 c-Jun 会造成细胞完全无法增殖，而在胚胎干细胞强制表达 c-Jun，胚胎干细胞会迅速分化并失去多能性，这些结果都提示，c-Jun 与多能性是完全不相容的。在体细胞重编程中的结果也完全支持这一结论，强制表达 c-Jun 后，Yamanaka因子介导的体细胞重编程完全被抑制，而通过多种途径抑制 c-Jun，则能有效地提升iPS 细胞获得的效率。
开发重编程因子新组合
日本科学家山中伸弥发现的 iPS 技术通过转入 4 个转录因子 ( 被称为 Yamanaka 因子)，可以将体细胞 “ 返老还童 ” 到胚胎干细胞状态，从而解决了再生医学中干细胞来源的问题。
实验组对 c-Jun 抑制因子进一步研究后惊喜地发现，c-Jun抑制因子不仅可以提升重编程效率，更能有效替代 Yamanaka 因子中最为核心的因子，同时也是干细胞多能性调控网络的核心因子 Oct4。这提示抑制c-Jun 这个体细胞的核心因子，也能起到加入类似 Oct4 这样的干细胞激活因子的作用，这对目前关于体细胞重编程的认识是一个冲击。
实验组结合过去的一些原创性发现，尝试开发一套新的重编程因子。首先被选中的因子是 Jhdm1b。作为维生素C 提升体细胞重编程的重要下游靶因子，Jhdm1b与 Oct4 共表达时即可以使体细胞重编程为干细胞。其次，被选中的因子是 Id 家族的 Id1。Id 家族作为 BMP 信号通路的下游，在无 Klf4 的重编程体系中能够有效地提升重编程效率。实验人员在包括 c-Jun 抑制因子 Jdp2 在内的 3 因子基础上进行了大量筛选和反复测试，又加入了 Sall4、LRH-1 和Glis13个因子，最终确定了一套不包含 Yamanaka 因子的全新重编程因子组合。
裴端卿介绍，在这套因子组合中，Jdp2、Jhdm1b和 Id1 是不可或缺的，但 6 个因子都存在时，重编程效果比较稳定。实验还显示，这套全新的重编程因子组合对一些药物的反应和 Yamanaka 因子有所差别，证明这套系统可能代表了一条不同的重编程路径，这对于研究重编程的机理提供了崭新的思路和模型。
癌基因也能是干细胞的 “ 死对头 ”
干细胞作为一个热点概念，当前面临大量质疑，比如因为干细胞具有无限增殖的潜能，加上癌症干细胞的发现，不仅使人联想到干细胞是否具有和癌细胞一样的特征，这一问题众说纷纭。而重编程 iPS 细胞的 Yamanaka 因子中就有一个著名的癌基因 c-Myc。在后来的研究中，科学家又发现著名的抑癌基因通路p53、p21 会抑制体细胞转化为干细胞，这些事实都提示干细胞可能和癌细胞共享一些通路，这在直觉上无疑加深了对干细胞的怀疑。
c-Jun作为第一个被定义为癌基因的转录因子，正常表达时对于体细胞增殖分裂是必须的。但如果异常高表达，就有癌变的风险。增加 c-Jun 表达时，用于 “ 返老还童 ” 的体细胞确实会增殖加快，在以往多数研究中，这会对 iPS 细胞的形成有好处。然而，c-Jun的增加却完全抑制了 iPS 细胞的产生，这说明癌基因并不是 iPS 形成的关键。（来源：中国医药报）
