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2016 年 1 月 15 日，中科院生物物理所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室及中科院动物所曲静实验室合作，在 Cell Research 杂志发表了题为 “SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2” 的研究论文。该工作由中科院生物物理所、北京大学、中科院动物所以及杭州师范大学等科研机构合作完成；中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员及动物所曲静研究员为该论文的共同通讯作者；中科院生物物理所博士研究生潘慧泽、博士后管娣和北京大学博士研究生刘晓萌为本文的并列第一作者；研究受到科技部 973 计划、863 计划，国家自然科学基金，中科院干细胞与再生医学战略先导专项以及中国博士后科学基金等资助。
研究意义
之前小鼠的研究显示 SIRT6 主要作为 H3K9 的去乙酰化酶而行使转录抑制作用，而该研究首次揭示在人间充质干细胞中，H3K9 并非内源性 SIRT6 的有效底物，相反，SIRT6 通过其特异的 H3K56 去乙酰化酶活性发挥对 NRF2 靶基因的转录激活作用，首次揭示了 SIRT6 协同转录因子 NRF2，共同激活抗氧化基因的表达，参与人类干细胞稳态维持的新机制。
此外，该项研究首次揭示了 SIRT6 具有 “ 抗氧化 ” 的生物学活性，这对于深入理解 SIRT6 对衰老和寿命的调控及探索衰老相关疾病的干预具有重要的意义，为衰老和衰老相关疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路，为人类 SIRT6 的生物学功能研究提供了新视角。
关于 Sirtuin 蛋白家族
一直以来 Sirtuin 蛋白家族都是科学界的广泛关注焦点，尤其是 SIRT1 这一成员，有人甚至将其编码基因称为 “ 长寿基因 ”。很多护肤品公司宣称，抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活 SIRT1，在 2008 年葛兰素史克公司还花了七亿多美元购买了专注于 SIRT1 药物开发的一家生物技术公司。
相比于 SIRT1 的倍受关注，SIRT6 就显得 “ 默默无闻 ” 了，SIRT6 为 Sirtuin 家族蛋白的成员，是酵母 Sir2 蛋白在哺乳动物中的同源基因。早在 1999 年，研究者发现 Sir2 基因具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此又被称为 “ 长寿基因 ”。
在哺乳动物中，SIRT6 参与了衰老的调节以及寿命的调控。过量表达 SIRT6 能够延长雄性小鼠的寿命，而敲除 SIRT6 则会使小鼠表现出早衰的症状，且寿命缩短至只有约 1 个月。SIRT6 缺失影响了 DNA 损伤修复和端粒稳定性，致使小鼠出现细胞和机体的稳态失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人类衰老研究体系，SIRT6 能否调节及如何调节人类的组织细胞衰老尚不明确。
SIRT6 缺失，将出现加速衰老的特征
SIRT6 缺失的小鼠表现出的骨质疏松和脊柱弯曲等异常提示了 SIRT6 在中胚层组织稳态维持中扮演着重要角色。
干细胞的衰老或衰竭是机体衰老的重要特征：间充质干细胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等组织中，在中胚层组织的再生中发挥重要作用；间充质干细胞随年龄增长而出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因。
为探索 SIRT6 在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制，研究人员利用 TALEN 介导的基因编辑技术产生了 SIRT6 纯合性敲除的人间充质干细胞。SIRT6 缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征，说明 SIRT6 是该细胞中抑制衰老的重要组分；但与小鼠不同的是，SIRT6 在人间充质干细胞中的缺失并没有导致细胞核内遗传物质的损伤和基因组不稳定性。
SIRT6 敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更敏感
研究团队通过对可能影响细胞活力的小分子化合物库进行筛选，发现 SIRT6 敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步研究发现 SIRT6 缺失显著降低人间充质干细胞的抗氧化能力，并引起胞内活性氧和 DNA 氧化产物的聚集。
RNA 测序结果显示，受转录因子 NRF2 调控的一系列抗氧化基因在 SIRT6 缺失的间充质干细胞中均发生了不同程度的转录抑制。其中血红素加氧酶（HO-1）的转录沉默是人间充质干细胞抗氧化能力减弱和加速衰老的重要因素。
研究进一步揭示了 SIRT6 在人间充质干细胞中作为 NRF2 的辅助激活因子发挥作用：一方面，SIRT6 在 HO- 1 基因启动子区作为脚手架蛋白（Scaffold protein）帮助 NRF2 招募基础转录机器；另一方面，SIRT6 催化 H3K56 去乙酰化，这在染色质水平使得 NRF2 转录复合物更加稳固。SIRT6 与 NRF2 协同作用确保了人间充质干细胞中的抗氧化基因得以正常的表达，并可据此有效对抗衰老过程所伴随的氧化应激。（来源：生物探索）
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