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糖尿病患者脂肪干细胞来源的脂肪细胞中的遗传变异预测抗糖尿病药物效果

来源:干细胞信息平台    作者:admin    时间:2019-01-18    点击: 次   

不同患者的脂肪细胞衍生的脂肪细胞对抗糖尿病药物有不同的反应,而这些反应的差异由PPARγ与基因组的结合能力调控。糖尿病患者的PPARγ受体在基因组上的变异存在差异,利用该差异能够预测糖尿病患者对抗糖药物的效果。

噻唑烷二酮类药物(TZDs)通过靶向抑制2型糖尿病患者的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的转录活性来治疗二型糖尿病患者的胰岛素抵抗,但其副作用限制了临床应用。该文章使用患者脂肪干细胞衍生的脂肪细胞,证明了患者特异性PPARγ结合的位点SNP的富集,这与TZD罗格列酮(rosi)对基因表达的个体特异性作用相关。调节胆固醇代谢的ABCA1的Rosi诱导依赖于SNP rs4743771,其通过影响其协同因子NFIA的基因组占据调节PPARγ结合。将rs4743771从无活性的SNP等位基因转换为活性的等位基因,通过CRISPR- Cas9介导的基因编辑抑制了PPARγ结合和rosi诱导ABCA1表达。此外,rs4743771是rosi治疗的糖尿病患者中血清胆固醇增加的主要决定因素。这一研究证实了影响PPARγ基因组占有率和患者对抗糖尿病药物反应的人类遗传变异,这对于开发代谢紊乱的个性化疗法具有重要意义。
  

英语原文:https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.018


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