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细胞治疗产业链所有“关键点”

来源:    作者:    时间:2014-08-29    点击: 次   

 

细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。 

  一般来讲,细胞治疗包括肿瘤细胞免疫治疗,以及干细胞治疗两大类。

  肿瘤细胞免疫治疗

  生物科技让自身细胞战癌,主要包括四大类。肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式,它从病人体内采集免疫细胞,然后进行体外培养和扩增,再回输到病人体内,来激发以及增强机体的自身免疫功能以治疗肿瘤。肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法。肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类:过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、以及免疫检验点单克隆抗体。过继细胞免疫治疗是国际研发热点,主要包括TILTCRCARLAKCIKDCNK等几大类。 

  肿瘤细胞免疫治疗药物多处研发培育期,国内多家公司布局。肿瘤细胞免疫治疗2013年被Science杂志评为年度10大科技突破之首,未来市场空间巨大,现今上市产品较少,但有众多产品在研。国外药企如凯德、默克、罗氏等纷纷布局,致力于细胞免疫治疗新药研发。国内涉及肿瘤细胞免疫治疗的上市公司尚处培育期,主要公司有:香雪制药、开能环保、姚记扑克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩贝等。

  干细胞治疗

  未来全球4000亿美金蓝海,国内步入规范高速发展期在即。干细胞(Stem Cell),在生物学界又被称为万能细胞,具有自我更新能力以及多向分化潜能,具有再生各种组织器官和人体的潜力;干细胞潜在治疗领域广泛,预测,干细胞治疗市场规模未来有望达4000亿美金。国际上现有约9款干细胞药品上市,在我国,干细胞药物研发尚处早期,我国骨髓干细胞移植临床研究及应用较早,曾处于国际领先水平,之前监管较为宽松,但于2012叫停,对干细胞治疗行业进行规范整顿;2013年推出《临床干细胞实验研究管理办法》等征求意见稿,未来行业开放在即,将进入高速规范发展新时期。 

  我国干细胞产业链

  上游成熟,中下游布局逐渐拓展。我国干细胞产业链可分为上游(干细胞存储)、中游(干细胞增殖及干细胞新药研发)、下游(干细胞治疗)。上游最为成熟,中下游大多数项目处于实验阶段,未来将逐渐向中下游拓展。国内涉及干细胞治疗的公司主要有:中源协和、冠昊生物、金卫医疗、北科生物。 

  细胞治疗主题投资:行业方兴,长期关注;敏锐把握,客观审视。无论是利用自身细胞抗癌的肿瘤细胞免疫治疗,还是万能细胞干细胞治疗,都拥有数千亿美金的市场空间,都代表着未来医学发展的重要方向。但整个细胞治疗行业在国内乃至国际上,都尚属研发培育早期,需要一定的时间成长,我们预计国内相关概念上市公司短期内难以实现大规模产业化,业绩较为平淡。申万医药对于细胞治疗类主题投资观点:行业方兴,长期关注;投资策略:敏锐把握,客观审视。

  1.肿瘤细胞免疫治疗:生物科技让自身细胞战癌

  1.1 肿瘤细胞免疫治疗是自身免疫抗癌的新型疗法

  肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式,是依靠自身免疫抗癌的新型治疗方法。它从病人体内采集免疫细胞,然后进行体外培养和扩增,再回输到病人体内,来激发以及增强机体的自身免疫功能,从而达到治疗肿瘤的目的。 

  肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法。与传统肿瘤治疗方法相比,细胞免疫治疗具有安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性以及适应症广六大特性。

  1.2 肿瘤细胞免疫治疗有四大主要类型

  肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类:过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体。

  1.2.1 过继细胞免疫治疗

  过继细胞免疫治疗(AdoptiveCell Transfer Therapy ACT)是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增,然后将其重新输回肿瘤患者体内,并辅以合适的生长因子,促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前,过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT主要包括TILTCRCARLAKCIKDCNK等几大类。 

  【A TILTumorInfiltrating Lymphocyte,肿瘤浸润淋巴细胞)

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞,加入生长因子IL-2进行体外大量扩增,再回输到患者体内,从而扩大免疫应答治疗原发或继发肿瘤的方法。

  TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞,包括T细胞以及NK细胞等,大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞,此外,还能调节机体免疫功能,提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用,例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等,降低患者全身复发的概率。 

  【B TCRT CellReceptorT细胞受体) 

  TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来,利用基因工程技术引入新的基因,使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR,回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。 

  TCRT细胞表面的特异性受体,与CD3结合形成TCR-CD3复合物,通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞,促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因,使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞,引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展,同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。 

  【C CARChimeric AntigenReceptor,嵌合抗原受体) 

  CAR疗法的原理与TCR疗法相似,通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR,将改造后的T细胞回输至患者体内,生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。 

  CART细胞表面的嵌合抗原受体,能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞,使其能够特异性识别并杀死癌细胞。抗CD19 CAR在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩,同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。 

  【D LAKLymphokineActivated Killer,淋巴因子激活的杀伤细胞)

LAK疗法是将外周血淋巴细胞在体外培养,经淋巴因子IL-2激活后扩增,回输至患者体内从而广谱地杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 

  LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞,在NK细胞体外培养时、在细胞因子诱导下形成,能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质,已经发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-37等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体识别IL-2,从而激活LAK细胞,不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-2协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者,目前已获得一定的疗效。 【ECIKCytokineInduced Killer,细胞因子诱导的杀伤细胞)

CIK疗法是将人的外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养一段时间,获得大量T淋巴细胞后回输患者体内,从而精确地杀伤肿瘤细胞而不损伤任何正常组织。

  CIK是人体外周血中的T淋巴细胞,膜表面标志为CD3+CD56+,既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点,识别能力很强,能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞,或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞,除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞,预防复发和转移,降低放化疗的毒副作用,用于放、化疗无效的患者的治疗,用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者,缓解症状、延长生存期。 

  【F DCDendriticCell,树突状细胞)

  DC疗法是将患者自身的单个核细胞提取出来,在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞,让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内,诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答,激活人体内的天然抗肿瘤系统,从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。 

  DC以其形状命名,是一个异质性的群体,主要从骨髓组织、血液中分离得到,抗原呈递性比普通细胞强1000倍,能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能,随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞,诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位,辅助T细胞分泌多种细胞因子,加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

  【G NKNaturalKiller,自然杀伤细胞)  NK疗法是将患者体内的NK提取出来,利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内,从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。 

  NK是人体防御体系的第一道屏障,表面标志为CD3-CD56+,杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞,活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染,清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾,抗衰老等。

  1.2.2 肿瘤疫苗

  肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗,前者可控制肿瘤的发生,后者用于化疗后的辅助治疗。

  肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内,通过肿瘤抗原刺激体内T细胞,激发特异性细胞免疫,从而清除肿瘤的治疗方法。肿瘤疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点,可独立治疗肿瘤,又可与手术、放疗、化疗相结合,在肿瘤综合治疗中占有重要地位。

 1.2.3 非特异性免疫刺激 

  非特异性免疫刺激是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程,活化机体免疫力从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。非特异性免疫刺激剂是指能激活多数TB淋巴细胞克隆的非特异性刺激物质,包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。这种疗法从70年代兴起,但因其毒性、治疗时间久以及治疗肿瘤范围限制导致应用受限。 

  非特异性免疫又称先天性免疫,与特异性免疫相对应,都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育与进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能,具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等特点。 

  非特异性免疫刺激通过刺激剂诱导非特异性免疫反应,激活巨噬细胞,增强溶酶体活性,提高T细胞、NK细胞等的细胞活性从而起到抗肿瘤作用。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括:Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌,卡介苗用于膀胱癌局部灌注。通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括:达利珠单抗Daclizumab,地尼白介素-2,用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌。 

  肿瘤免疫微环境对肿瘤生物治疗的影响较大,大量的免疫刺激剂处于讨论和研究中,但确证的临床疗效还有待进一步深入研究。

  1.2.4 免疫检验点单克隆抗体 

  免疫检验点抗体是通过激活正向刺激因子或抑制负向刺激因子来激活病人自身免疫系统中的T细胞从而消灭肿瘤细胞的治疗方法。

  单抗是由一个B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体,与一般的抗血清不同,是针对一种抗原的抗体,特异性强,可大量生产,易标准化,分子组成均匀、单一。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单抗药物可以作为诊断剂或检测剂,专一性识别相关抗原,对肿瘤相关靶点特异性结合,主要通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应、补体依赖性细胞毒作用(CDC)等效应机制选择性杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体因具有鲜明的靶向性和显着的疗效,在肿瘤治疗中发展迅速,对淋巴癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等均有疗效。 

  T细胞的激活依靠双信号细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合,另一个是共刺激分子(OX404-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信号传递,好比油门刹车。运用OX404-1BB的激活剂单抗犹如踩油门,运用CTLA-4PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同松刹车 

  目前,负向刺激因子的抑制剂是研究的重点。以抗CTLA-4单抗为例,CTLA-4表达于大部分活化的T细胞表面,CTLA-4CD80结合传导抑制信号,抑制T细胞的免疫反应,封闭CTLA-4后,活化T细胞可以持久发挥抗肿瘤免疫效应。

  免疫检验点单抗面临的挑战是,它仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递,但不能促使T细胞攻击肿瘤,一些病人并不会进行免疫反应。

        1.3 科技突破带来巨大市场潜力

  近年来,随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展,细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段,在肿瘤综合治疗中的作用越来越突出,已逐步发展为继手术、化疗和放疗之后的第四大治疗方法。2013年免疫抗癌疗法被Science杂志评为年度10大科技突破之首。

  1.3.1 细胞免疫治疗未来市场空间巨大 

  2011年,癌症超过心脏病,成为全球第一大死亡原因。WHO201312月公布,全球每年新增癌症患者数已经超过1400万名,这与2008年的统计结果1270万人相比,人数大幅增加。同期,癌症患者的死亡人数也有所增加,从过去的760万人增加到820万人。报告称,到2030年,新增癌症病例将增加50%,达到每年2160万人。

  花旗银行预测,未来十年癌症免疫治疗药物用于60%的晚期癌症患者,有可能会成为潜在的最大药物类别,2023年销售额将超过350亿美元。

我国肿瘤细胞免疫治疗的市场需求是巨大的。据全国肿瘤登记中心发布的数据显示,目前每年新发肿瘤病例超过300万例,占全球总数的两成,平均每天确诊8550 人,全国每分钟有6 人被诊断为癌症。如果其中10%的病人采用免疫细胞治疗,则会有30万人的市场容量。 

  习主席在2014年国际工程科技大会的演讲中指出,生物学相关技术将创造新的经济增长点,拓展生产和发展空间,提高人类生活水平和质量。肿瘤细胞免疫治疗在恶性肿瘤、慢性疾病上展现出传统诊疗技术所没有的优势,高效安全、持久彻底,随着技术的进步,监管的成熟,我国细胞治疗产业的高速发展可期。

  1.3.2 上市产品较少,在研产品众多 

  【A】过继性细胞治疗方法产品 

  2010年,Sipuleucel-T细胞获得FDA批准用于治疗激素抵抗型前列腺癌,成为第一个经官方批准用于治疗实体瘤的过继性细胞治疗方法。Sipuleucel-T治疗的基本程序是分离患者的外周血单个核细胞,体外暴露于融合蛋白PA2024后,再将其经静脉回输给患者。多项临床实验结果显示,Sipuleucel-T可降低转移性前列腺癌患者的死亡危险,明显延长中位生存率。 

  【B】肿瘤疫苗产品 

  2010年,美国Dendreon公司生产的Provenge疫苗经美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌,这是第一个自体主动免疫法药物以及第一个真正的治疗性癌症疫苗,为其他同类产品的研发铺平道路,标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床研究。截至2012年,处于Ⅰ-Ⅱ期临床研究的肿瘤疫苗已近140个,其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌的疫苗最多,进入Ⅲ期临床研究的肿瘤疫苗已有20多个。 

  【C】非特异性免疫刺激剂产品 

  研究发现,卡介苗、OK432及西咪替丁、左旋咪唑等一些非特异性免疫刺激剂可以诱发非特异免疫反应和炎症反应,活化机体免疫力,抑制肿瘤细胞生长。其中,卡介苗和左旋咪唑已被批准用于肿瘤治疗。 

  【D】单克隆抗体药物产品 

  2011年,百时美施贵宝开发的抗CTLA-4单抗Ipilimumab(伊匹莫单抗)在美国批准上市,这是首个也是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂,用于恶性黑色素肿瘤的治疗。针对PD-1PD-L1的单抗有多家公司正在开发。与此同时,CTLA-4PD-1单抗的联合治疗试验也在进行。其他针对OX404-1BB的多个单抗在早期开发中。

  1.3.3 政府政策不断完善 

  在肿瘤细胞免疫治疗领域,我国政府政策处于支持并持续完善的状态,1993年,国家首次颁布《人体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》,明确提出制备体细胞治疗及基因治疗的质量控制要点;2009年颁布《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范》;2012年,在《干细胞研究国际重大科学研究计划十二五专项规划》中,明确提出重点支持未来干细胞临床研究和转化的核心技术。

  1.4 涉及的主要上市公司

  近年来肿瘤免疫疗法的概念方兴未艾,而这种方法也逐渐成为治疗肿瘤的重要手段。全球各生物制药巨头都在这一领域投入巨大的人力物力,希望在这一领域拔得头筹。

  1.4.1 国际领军药企积极布局 

  凯德公司(KitePharma):位于美国加利福尼亚州洛杉矶市,是一家主要从事开发基于免疫和靶向治疗各种癌症技术、产品的生物技术公司。凯德药业的团队主要由专攻肿瘤免疫学的研究人员和临床医生等组成,在开发先进的肿瘤治疗方法方面和有关临床试验的批准、设计和实践方面具有丰富的经验。

 Kite专注于研究自体免疫细胞疗法(eACT),即利用病人自身的免疫系统来消灭癌细胞的肿瘤细胞免疫疗法。公司与NCI合作,目前正在进行TCR疗法第二阶段临床试验和CAR疗法的多个Ⅰ-Ⅱ期临床试验,并计划在2015年进行重磅产品KTE-C19 的Ⅰ-Ⅱ期临床试验。如果试验结果理想,Kite将向FDA申请生物制剂许可证,加速批准KTE-C19成为治疗DLBCL的第三种疗法

  制药巨头们也早已瞄准肿瘤细胞免疫治疗行业。默克今年6月与MorphoSy宣布合作开发针对未公开免疫检查点的治疗性抗体,默克与百时美施贵宝各自以PD1为靶点的抗体药物MK-3475Nivolumab均进入Ⅲ期临床试验阶段,罗氏单抗新药Gazyva1311月获FDA批准用于治疗慢性白血病(CLL),其抗PDL-1药物RG7446也于今年1月进入了关键临床试验。

  1.4.2 国内上市公司处于研发培育期 

  我们认为细胞治疗潜在市场广阔,随着技术进步、监管成熟,该领域有望取得良性快速发展。国内上市公司标的:冠昊生物、香雪制药、姚记扑克、和佳股份、开能环保、海欣股份、康恩贝。重点关注冠昊生物。

  冠昊生物:从事再生医学材料及再生型医用植入器械研发、生产及销售的高科技企业,开发以动物组织为原料的新型生物材料,在此基础上开发新型医用植入器械产品。公司于143月成立再生医学开发公司,以细胞技术研发为主,与鑫品生医签订有关免疫细胞储存技术的授权合同,鑫品生医专注于免疫细胞治疗(ACT)平台技术研发,可丰富公司细胞治疗技术及产品种类。

   冠昊生物历时9个月现已搭建了一个细胞生产体系平台, ACI项目已进入临床应用阶段。ACI技术是美国FDA审批过的软骨移植技术,可根据患者受损区域的大小,做成个体化创可贴,再移植到受损部位。ACI项目达产后预计毛利率可达到70-80%

     香雪制药:以中成药制药和研发为主业,专注于以抗病毒口服液、板蓝根颗粒,是一家集西药制药、生物医学工程和药材规范种植于一体的公司。香雪生命科学研究中心是应公司发展,产业转型以及赶超世界一流制药企业的顶层设计的要求,与国家千人计划特聘专家,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员,国家呼吸病重点实验室教授李懿博士共同创立的现代生物医药研发基地。

  香雪制药的高亲和性 T 细胞受体(TCR)介导的抗肿瘤过继免疫创新科研团队入选第四批广东省引进创新创业团队,获得政府资助额度为2000万元人民币。该抗肿瘤过继免疫治疗技术主要针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤细胞,具备进行临床转化的技术条件,可实现疾病的个体化治疗,有望提高肿瘤的治愈率。

  姚记扑克:从事各类扑克牌的设计、生产和销售,是中国主要的扑克牌生产销售企业之一。公司于201464日公告涉足癌症细胞免疫治疗领域,投资1.3亿元持有上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司22%的股权。

  细胞公司是一个集研发实验室、细胞生产工厂、临床应用部门为一体的细胞治疗工程技术公司,在提供高效、特异、安全的细胞治疗产品的同时,根据临床需求开发更为先进的细胞治疗产品、技术及生产工艺。主要股东吴孟超医学科技基金会、白泽生物科技有限公司均有较强的研发实力。细胞公司未来将以癌症的细胞免疫治疗、癌症的基因检测、细胞保存及医疗大数据四大业务为主,打造国内顶尖、国际一流的细胞治疗及研究中心。

  和佳股份:已经形成肿瘤微创治疗设备、医用分子筛制氧设备及工程、常规诊疗设备和医疗设备代理经销四大业务板块,为300多家医院建设肿瘤综合治疗中心。公司在业内首创推出具有自主知识产权的和佳肿瘤微创综合治疗解决方案,代表了国内更为成熟、先进的肿瘤治疗水平。

     公司CIK生物细胞治疗项目是利用人体免疫系统机制,用自身的抗癌细胞去杀灭癌细胞,使癌细胞不能再侵犯正常组织,实现机体的永久和平,修复人体免疫系统以实现绿色抗癌。CIK项目通过和肿瘤设备一起或通过合作运营方式销售。20146月,公司与许昌市第二人民医院签订合作协议,合作项目包括建设DC-CIK生物细胞治疗中心。

  开能环保:专门从事居家水环保技术研发和产品制造的高新技术企业,开能品牌是上海市著名商标。201471日,董事会同意公司以自有资金10000万元认缴出资设立上海原能细胞科技有限公司进行免疫细胞存储项目建设,主要从事免疫细胞采集、制备、储存、研究、应用等。

   本项目计划投资12-15亿元,预计2019 年可收回投资,预测营业后每年平均综合毛利率约为50%,到2020年该项目的营业收入将达8亿。公司率先高标准、大规模专业从事免疫细胞制备、存储、应用,已聚集了一批在免疫细胞研究上有很深造诣的技术专家团队和资源,具备领先的技术和优势。此外,开能环保已拥有数万高端家庭客户资源,为本项目的成功运行提供保障。

   海欣股份:以生产经营长毛绒产品为主,向医药产业和金融领域拓展。子公司海欣生物技术有限公司与上海第二军医大学展开合作,共同研发抗原致敏的人树突状细胞(APDC)项目,用于肿瘤治疗。

   APDC是我国首个也是唯一获得CFDA批准进入临床研究的树突状细胞项目。该项研究是国家“863”项目成果的产业化项目,并于2003年完成I期临床研究证实APDC具有良好的安全性,2005年获得国家发明专利。APDC项目目前已获得药物临床试验批件,同意进行Ⅲ期临床试验,初步选定20家医院为临床研究单位,并启动Ⅲ期临床试验基地建设方案。

康恩贝:主要从事药品的生产、销售和研发销售业务,系国家中药五十强企业。201169日,公司与美国凯德药业公司(KitePharma Inc.)签订《AFP项目战略合作框架协议书》,筹资成立合资公司,合作开发AFP项目。 AFPalphafetoproteinα胎蛋白)是用于肝癌的治疗性DNA疫苗药物,DNA疫苗通过刺激抗体产生肿瘤抗原反应,进而达到清除肿瘤的目的。我国国内AFP研究尚属空白,在该项目现有基础上,公司通过与凯德公司合作,在国内同步开展研究开发和新药注册上具备相对优势。

  2. 干细胞治疗:万能细胞带给人类的福音

  2.1 干细胞:具有多分化潜能的万能细胞

  干细胞(Stem Cell),在生物学界又被称为万能细胞,它是一种具有自我更新能力以及多向分化潜能的细胞,干细胞的英文“Stem”即为起源的意思。干细胞在一定条件下,具有再生各种组织器官和人体的潜在功能;各种克隆技术,如克隆羊、克隆牛,利用的就是基于干细胞的克隆技术。

    按照分化潜能,干细胞可分为三大类:全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞。

   全能干细胞:具有形成完整个体的分化潜能,如胚胎干细胞。

   多能干细胞:具有分化出多种细胞组织的潜能,如造血干细胞、神经细胞。

  单能干细胞:只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化,如上皮组织基底层的干细胞,肌肉中的成肌细胞。   按照发育阶段,干细胞又可以分为:胚胎干细胞与成体干细胞。

   胚胎干细胞:胚胎干细胞来源于胚胎或者胎儿细胞,它是一种高度未分化细胞,具有发育的全能性,能分化出成熟个体的各种类型的细胞、组织和器官。从分化潜能来讲,胚胎干细胞具有最高的分化潜能,是真正的万能细胞    成体干细胞:成体干细胞来源于成年动物的许多组织和器官,包括神经干细胞、造血干细胞、肌肉干细胞、皮肤干细胞、乳腺干细胞、肿瘤干细胞、骨髓间充质干细胞等等;简单讲,成体干细胞就是在成熟的已分化组织中的未分化细胞。成体干细胞具有自我更新能力,并且能够分化成为某种特定功能的细胞,从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。

  2.2 干细胞治疗:应用范围广,市场空间潜力大

  2.2.1 干细胞治疗:利用再生和多向分化特性治病

    由于干细胞具有万能细胞的多向分化特性,干细胞治疗已被应用与临床医学研究与治疗领域。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损伤的细胞,从而达到恢复细胞组织功能,治疗疾病的目的。一般来讲,干细胞治疗可分为干细胞移植、干细胞再生技术以及自体干细胞免疫疗法。

    干细胞移植:干细胞移植广泛应用于血液病(如白血病)的治疗。进行造血干细胞移植治疗时,将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化(放)疗后,通过静脉输注植入受体内,以替代原有的病理性造血干细胞,从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。平时所说的骨髓移植实际上就是造血干细胞移植。

    干细胞再生技术:这种技术是利用干细胞的复制、再生能力治疗疾病的技术。因为临床上采用的干细胞多来源于骨髓中的造血干细胞,所以也称为自体骨髓干细胞再生术或自体骨髓干细胞移植技术。 

  自体干细胞免疫疗法:通过调控细胞因子,修复受损的组织细胞,然后通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制受损细胞的增殖及其免疫反应,从而发挥免疫重建的功能,比如用于哮喘病的治疗。这种治疗方法在观念上完全不同于传统的治疗方法,主要强调通过修复人体免疫细胞来治疗哮喘病等呼吸道疾病。

    2.2.2 潜在治疗领域广

    干细胞治疗在血液系统疾病(如白血病)、神经系统疾病(如帕金森症)、心血管疾病(如心肌梗死)、肝脏疾病(如肝硬化症)、内分泌疾病(如糖尿病)、自身免疫系统疾病(如系统性红斑狼疮)、呼吸系统疾病(如哮喘病)等多领域均有显着效应,干细胞由于具有自身独特的修复和重建功能,故干细胞治疗具有不同于传统治疗的独特效应及应用潜力。

  2.2.3 市场空间潜力巨大

    根据GBIResearch 2001年,全球干细胞市场约3.3亿美元,2004年约10亿美元,2007年约20亿美元,平均每年以34%复合增长率增长,未来20年内,干细胞全球市场规模有望达到4000亿美元。从干细胞市场分布来看,北美地区占比44%,西欧地区占比38%,亚太地区占比17%。干细胞产业在中国市场潜力巨大,据估计2012年我国干细胞医疗规模约62亿元,同比增长53%。中国有2.4亿的心血管病患、4160万的糖尿病患,9400万的阿尔茨海默病患以及1460万的血液肿瘤病患正等待着更积极有效的治疗。

  2.2.4 上市产品较少,在研产品空间大

   干细胞治疗应用前景广阔,但现今大多数干细胞药物仍处在研发阶段。国际上现有约9款干细胞药品上市,其中韩国的三种药物Hearticellgram-AMICuepistemCartistem以及加拿大的Prochymal为干细胞药物,其余均为干细胞生物制剂。

   干细胞治疗领先的国际公司如NeostemOsirisTiGenixBaxter等均有在研产品处于临床研究阶段。其中较多的目标应用于治疗血液疾病及心血管疾病。

   在我国,干细胞药物研发尚处早期。CFDA曾批准7项干细胞药物临床实验,如第二军医大的注射用重组人干细胞因子、中国医学科学院基础医院研究所的骨髓原始间充质干细胞等;而其他大多数干细胞项目是由医院等医疗机构自身开始的临床实验项目。

  2.3 政府监管政策不断完善发展

  2.3.1 国际发展历程:科技不断进步、政策逐渐完善

  目前全能性最好的干细胞大多数来自胚胎干细胞,涉及到比较敏感的政策监管及伦理问题。纵观干细胞研究发展的历史,虽然科技进步、政府监管、伦理争议总是互相交织影响,但世界干细胞研究及治疗总体处于不断更新、不断前进状态。

   从1960年刚刚确立发现胚胎癌细胞是一种干细胞,到1978年英国第一个试管婴儿诞生,到2013年美国科学家成功克隆出人类胚胎并提取胚胎干细胞,政府政策的监管亦不断完善、开放。2001年,英国议会通过法案允许克隆人类早期胚胎用于科学研究;2009年,美国总统奥巴马宣布解禁先前的布什政府禁令,支持联邦经费用于干细胞研究,政策不断完善和宽松。

  2.3.2 国内政策:从宽松到叫停,再到重启在即

   在我国开展骨髓干细胞移植临床研究及应用较早,积累了较多的临床病例,干细胞移植研究及临床应用处于国际领先水平。上世纪90年代,国内政策开始大力支持干细胞临床研究及应用,至2012年,监管一直处于较宽松状态,2012年卫生部与药监局叫停干细胞临床实验,对干细胞治疗行业进行规范整顿;2013年推出《临床干细胞实验研究管理办法》等征求意见稿,明确规定了干细胞临床实验的申请条件、研究程序以及有效性评价等,为干细胞临床研究及应用提供了规范的政策依据与保;2014年,《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》等政策专家会已召开,试行方案有望经过进一步修改敲定后发布,届时政策的有效规范、松绑及促进将引领我国干细胞治疗进入规范高速发展期。

  2.4 我国干细胞产业链:上游成熟,向中下游拓展

  从产业链来看,我国干细胞产业链分为上游(干细胞存储)、中游(干细胞增殖及干细胞新药研发)、以及下游(干细胞治疗),三大主要环节组成,而产业链上的各家企业在其业务上也各有侧重。

   就我国干细胞产业发展的目前状况来说,干细胞业务主要集中在产业链的上游即干细胞存储(脐带血库)业务;而干细胞中下游业务(干细胞增殖及干细胞新药研发、干细胞治疗)目前绝大多数项目处于实验阶段,短期内难以得到大规模的市场化应用。脐带血存储是干细胞产业的初级阶段,未来产业化发展的大方向和大市场在于由脐带血库业务向中下游的延伸,拓展到干细胞药物以及干细胞移植业务。

  2.4.1 上游:细胞存储业务

   产业链上游是干细胞采集和存储业务(主要是脐带血库),是目前最成熟最主要的干细胞领域的产业化项目。其主要业务模式为脐带血干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪干细胞、羊膜等干细胞物质的采集及贮存。

   脐血造血干细胞库存储业务之所以得到规模化开展,主要是近年来研究发现新生儿脐带血中含有丰富的造血干细胞,将脐血干细胞移植,一方面可以抵制白血病等恶性血液病治疗过程中放疗、化疗产生的副作用,另一方面也可缩短患者造血功能恢复的时间。目前脐血主要用于对儿童造血干细胞移植治疗。除了脐血造血干细胞库外,近年来间充质干细胞库也逐渐发展起来,如深圳市间充质干细胞库、山东省人类脐带间充质干细胞库等。相对于脐血干细胞主要用于治疗血液和免疫系统疾病,脐带间充质干细胞具有更强的医疗应用潜能,它可以分化为神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞以及脂肪细胞等,在细胞治疗、组织器官修复和基因治疗等方面都显示出应用潜力。随着脐带间充质干细胞研究的不断深入,消费者治疗需求也在不断增加,成为未来干细胞存储业务的市场发展点。

   脐带血库分为公共库和自体库。公共库接受公共脐带血捐赠,免费保存,支持自用;自体库收费保存,仅为自用。在我国,公共库每省只签发一个牌照,目前共有北京、上海、天津、山东、辽宁、浙江、四川、广东、甘肃、重庆10 个牌照。对于自体库,监管相对宽松。一般来讲,新生婴儿脐带血干细胞存储收费方式为两种,一种是首次缴纳10000-20000元的处理费,其后的20年每年缴纳500-1000元的保管费;另一种是一次性缴纳25000-35000元的所有费用。

  产业链上游的主要代表代表公司包括:中源协和的天津市脐带血造血干细胞库,金卫医疗的中国脐带血库、上海市干细胞技术公司的上海脐带血造血干细胞库、深圳市间充质干细胞库、以及山东省人类脐带间充质干细胞库等。   2.4.2 中游:干细胞增殖及干细胞新药研发

   产业链中游是干细胞增殖(为研发组织和个人提供干细胞),以及干细胞制剂的新药研发,目前国内干细胞增殖及新药主要处于实验阶段,尚无任何药物形式的干细胞治疗产品上市。

  产业链中游的主要代表公司包括:北科生物、冠昊生物、中源协和、吉林中科生物、天津昂赛、吉林大学通源生物公司等。

  在国内,中源协和的脐带间充质干细胞抗肝纤维化注射液已报国家药监局审批;冠昊生物于2012年与中科院、中山大学等联合成立广东干细胞与再生医学产业技术创新联盟,拟进行干细胞产业化布局,向产业链中下游延伸。在国际上,现有约9款干细胞药品上市,其中韩国的三种药物Hearticellgram-AMICuepistemCartistem以及加拿大的Prochymal为干细胞药物,其余均为干细胞生物制剂。

   2.4.3下游:干细胞治疗

   产业链下游是干细胞治疗,开展干细胞移植及治疗业务。执业机构主要包括一些开展干细胞治疗的医院,如解放军302医院、武警总医院干细胞移植治疗中心、天坛华普医院、海军总医院、211 医院等。根据卫生部《非血缘造血干细胞移植技术管理规范》和《非血缘造血干细胞采集技术管理规范》,在中华骨髓库管理中心备案的造血干细胞移植、采集医院总计超过110家,其中6家仅有采集资质,23家仅有移植资质。

   我国开展骨髓干细胞移植临床研究及应用较早,积累了较多的临床病例,干细胞移植研究及临床应用处于国际领先水平。上世纪90年代,国内政策开始大力支持干细胞临床研究及应用,至2012年,监管一直处于较宽松状态,在此期间,我国进行了较多的干细胞治疗手术,当时脐带间充质干细胞治疗每年治疗例数约为5000 例左右,骨髓干细胞治疗每年治疗例数约为2000 例左右。2012年卫生部与药监局叫停干细胞临床实验,对干细胞治疗行业进行规范整顿;2013年推出《临床干细胞实验研究管理办法》等征求意见稿,明确规定了干细胞临床实验的申请条件、研究程序以及有效性评价等,为干细胞临床研究及应用提供了规范的政策依据与保障;2014年,《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》等政策专家会已召开,试行方案有望经过进一步修改敲定后发布,届时政策的有效规范、松绑及促进将引领我国干细胞治疗进入规范高速发展期。(来源:干细胞科学网)

 

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