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美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的干细胞研究人员近日发现他们通过对人类皮肤细胞进行重编程而生成的雌性诱导多能干细胞（iPS）中存在一条失活的 X 染色体。这一发现将有助于对 X 染色体单基因突变所致的 X 染色体连锁疾病例如 Rett 综合征进行研究。
美国加利福尼亚大学洛杉矶分校 Eli and Edythe Broad Center 再生医学和干细胞研究中心的科学家、该研究的发起者 Kathrin Plath 说：“ 以往的研究显示将分化的细胞重新编程为 iPS 细胞会使得失活的 X 染色体被重新激活。而我们的研究证实小鼠皮肤细胞重编程生成的 iPS 细胞仍然存在有一条失活的 X 染色体。”
Plath 是加利福尼亚大学洛杉矶分校生物化学系的助理教授，也是世界上首位将小鼠和人成体细胞重编程生成 iPS 细胞的科学家之一。“ 从以前的研究中我们知道重编程的小鼠细胞 X 染色体会被再度活化，我们希望了解在雌性人类 iPS 细胞中到底发生了什么？”
所有的雌性细胞都有两条分别来自于父母的 X 染色体，在早期发育过程中其中一条 X 染色体长期失活。失活的 X 染色体确保雌性同雄性一样，每个细胞中只存在一条有功能的 X 染色体，从而细胞能够正常发育。Plath 和她的研究小组从不同年龄的女性中获得人类皮肤细胞。这些细胞有一条活性的和一条失活的 X 染色体。研究小组通过加入四个转录因子使得细胞重编程生成 iPS 细胞，他们同时还检测了生成的 iPS 细胞的 X 染色体状态。他们发现重编程细胞与大部分人类雌性胚胎干细胞相似，存在一条失活的 X 染色体。在本研究中研究人员对超过 30 种不同的 iPS 细胞系进行了研究，取得了一致的结果。
在小鼠和人类胚胎发育过程中，每个雌性体细胞都有一条 X 染色体发生沉默，但是每个细胞中父本或是母本染色体沉默是随机的。通常皮肤细胞 X 染色体失活是呈嵌合式的，即 50% 的细胞是父源遗传 X 染色体失活，而另外 50% 的细胞则是母源 X 染色体失活。Plath 和她的研究小组试图确定 iPS 细胞的染色体是否也是随机失活的。
Plath 发现相同 iPS 细胞系的所有细胞都是同一条染色体表达而另一条失活。此外 Plath 发现同一成体皮肤细胞生成的不同的 iPS 细胞系失活的 X 染色体亦不同。
因为在人类细胞重编程和 iPS 细胞分化过程中失活的 X 染色体是固定的，这些细胞非常适合于 X 连锁疾病的研究。利用它有可能能获得来自同一女性患者表达正常或突变等位基因的细胞系。
“iPS 细胞系中这种非随机 X 染色体失活的方式对于临床应用和疾病模型有着非常重要的意义，将有助与开发出一种独特的 X 连锁疾病基因治疗方法，”Plath 说。
Plath 与加利福尼亚大学洛杉矶分校的其他干细胞研究者 Bill Lowry 和 April Pyle 合作，从患有杜氏肌营养不良症（DMD）的女患者中获得了相同基因的雌性 iPS 细胞系，他们将表达正常或突变 dystrophin 基因的 DMD 患者的细胞系分离开来。这些具有相同的基因的细胞是研究疾病表型最理想的对照和突变细胞。现在研究人员正在研究突变对于肌肉分化的影响。
这一发现也许有助于推动对 X 连锁疾病例如 Rett 综合征的细胞治疗，因为这些来源于 iPS 细胞的表达正常的蛋白的分化细胞或许能够替代表达突变蛋白的细胞。
“ 用雌性 iPS 细胞医疗进行 X 连锁疾病的研究，我们还需要仔细了解哪一条染色体被表达，”Plath 说。
