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来自中国科学院上海生命科学研究院，上海交通大学医学院健康科学研究所，干细胞生物学重点实验室，芝加哥大学等处的研究人员发现了 Oct4 的新的靶基因 Stk40（serine/threonie kinase 40），Oct4 是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的最为重要的转录因子之一，同时也是体外建立诱导多功能干细胞（iPS）的关键基因，因此这一研究对于深入了解胚胎干细胞的自我更新与分化具有重要的意义。这一研究成果公布在《PNAS》杂志上。
领导这一研究的是现任中国科学院干细胞生物学重点实验室主任的金颖博士，其早年毕业于中国医科大学，在获得北京协和医科大学 / 中国医学科学院的博士学位后远赴美国求学，曾在美国北德克萨斯州大学医学中心和德克萨斯大学西南医学中心进行博士后研究工作，2000 年回国。
胚胎干细胞 (ES cells) 来源于植入前胚胎囊胚期的内细胞团，具有自我更新和全能性的特点。ES 细胞的自我更新和全能性特性是由细胞外信号分子和细胞内的关键转录因子共同调控的，如 Oct4 和 Nanog 等。
研究表明，以 Oct4 为代表的关键转录因子对于 ES 细胞保持未分化状态至关重要；而 Erk/MAPK 通路对于 ES 细胞的分化是必不可少的。然而，细胞内转录因子与细胞外信号通路之间是如何调控的，它们对于 ES 细胞分化命运的决定有何意义，关于这方面的研究报道还较少。
在这篇文章中，研究人员发现了 Oct4 的新的靶基因 Stk40（serine/threonie kinase 40）。他们的研究证明 Stk40 能够激活 Erk/MAPK 通路，并能诱导小鼠 ES 细胞向胚外内胚层（extraembryonic endoderm, ExEn）方向分化。当 Stk40 高表达的细胞注入小鼠囊胚时，这些细胞能整合并进一步参与嵌合胚胎中胚外内胚层的发育；而 Stk40 缺失则导致 ES 细胞向胚外内胚层方向分化的能力显著降低。
进一步的研究表明，Stk40 能够与 Rcn2 相互作用。Rcn2 表达于早期发育中的胚外内胚层区域，并作为重要的调控分子参与 Erk/MAPK 通路的激活以及胚外内胚层分化。抑制 Rcn2 的表达，能够阻止 Stk40 对 Erk1/ 2 的激活和 ES 细胞的分化。这表明，二者相互作用，协同参与了胚外内胚层的分化调控。
这一研究不但发现了胚外内胚层分化的新的调控因子，并进一步将多能性转录因子 Oct4 与 Erk/MAPK 信号通路建立起了联系；Oct4 通过调控 Erk/MAPK 信号通路组分的表达水平参与胚外内胚层分化的调控。这为深入理解 ES 细胞自我更新与分化，以及胚胎早期发育的调控机制提供了新的思路。
该研究工作得到了生化与细胞所李劲松课题组的协助，得到国家自然科学基金、国家高技术研究与发展计划，上海市优秀学科带头人计划、上海市教育委员会重点学科建设项目和科学院创新项目等的支持。
金颖博士在干细胞研究方面获得了颇多成果，比如其研究组曾通过亲和层析和蛋白质质谱分析发现了一个与 Oct4 和 Sox2 共同特异性调控 FGF4 表达的核蛋白，PARP1。还曾与上海新华医院陈方教授合作，从孕妇产前诊断的羊水细胞中高效快速地建立了诱导多能干细胞。
这些研究成果都为重编程的机制研究以及基于新型技术探讨重编程的研究提供了新的依据，也为深入理解 ES 细胞自我更新与分化，以及胚胎早期发育的调控机制提供了新的思路。
Stk40 links the pluripotency factor Oct4 to the Erk/MAPK pathway and controls extraembryonic endoderm differentiation
Self-renewal and differentiation of embryonic stem cells (ESCs) are controlled by intracellular transcriptional factors and extracellular factor-activated signaling pathways. Transcription factor Oct4 is a key player maintaining ESCs in an undifferentiated state, whereas the Erk/MAPK pathway is known to be important for ESC differentiation. However, the manner in which intracellular pluripotency factors modulate extracellular factor-activated signaling pathways in ESCs is not well understood. Here, we report identification of a target gene of Oct4, serine/threonine kinase 40 (Stk40), which is able to activate the Erk/MAPK pathway and induce extraembryonic–endoderm (ExEn) differentiation in mouse ESCs. Interestingly, cells overexpressing Stk40 exclusively contribute to the ExEn layer of chimeric embryos when injected into host blastocysts. In contrast, deletion of Stk40 in ESCs markedly reduces ExEn differentiation in vitro. Mechanistically, Stk40 interacts with Rcn2, which also activates Erk1/2 to induce ExEn specification in mouse ESCs. Moreover, Rcn2 proteins are specifically located in the cytoplasm of the ExEn layer of early mouse embryos. Importantly, knockdown of Rcn2 blocks Stk40-activated Erk1/2 and ESC differentiation. Therefore, our study establishes a link between the pluripotency factor Oct4 and the Erk/MAPK signaling pathway, and it uncovers cooperating signals in the Erk/MAPK activation that control ExEn differentiation. ,
