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在胚胎发育与组织再生过程中，干细胞命运受到微环境（niche）信号的精密调控。氧张力（oxygen tension）是其中关键但常被忽视的物理信号之一。人肺在胚胎早期（5–17 pcw）处于极低氧张力环境（约 1%–5% O₂），而出生后氧浓度骤升至 14% 左右。肺上皮在这一过程中经历了从远端多能前体（tip cells）向气道和肺泡谱系的转变。然而，氧信号如何精确地驱动这些谱系分化，长期缺乏人源模型和直接机制证据。本研究以人胎肺来源的上皮干细胞类器官（organoids）为模型，揭示了低氧如何通过 HIF（Hypoxia-Inducible Factors）通路控制干细胞的命运选择：促使其转向气道上皮分化、抑制肺泡谱系形成，并在成熟肺泡Ⅱ型细胞（AT2）中诱导病理性“气道化”再编程。这一发现将发育性低氧信号与成体肺纤维化等疾病再生异常机制直接关联，构建了从干细胞发育到病理再生的统一框架。
研究者利用 7–9 周人胎肺芽细胞建立类器官体系，在常氧（~20% O₂）与低氧（2% O₂）条件下平行培养。常氧维持干细胞自我更新；低氧触发分化程序。在常氧中，前体细胞保持 SOX9⁺ 未分化状态；而低氧条件下，类器官自发出现折叠结构，表达显著上调的气道标志基因（TP63, KRT5, SCGB3A2, ASCL1），同时抑制肺泡Ⅱ型标志 SFTPC。说明氧张力本身即可决定干细胞命运。低氧诱导形成多谱系气道细胞群。单细胞转录组揭示，低氧下干细胞沿多个谱系分化，产生基底细胞、分泌细胞、神经内分泌细胞及 hillock-like 细胞等多样亚型，并伴随转录因子网络（SOX2、KLF 家族）的动态激活。HIF 通路是关键分子枢纽。HIF1α 与 HIF2α 在低氧下稳定，激活下游靶基因 VEGFA、GLUT1 等。应用 PHD 抑制剂 Roxadustat 在常氧下亦可重现同样的气道分化谱，证明低氧效应由 HIF 信号介导。
HIF1α 与 HIF2α 的分工：双重命运调控机制
HIF1α 为“命运开关”，其活化是气道分化的必需条件。敲低 HIF1A 可显著抑制 KRT5、SCGB1A1、ASCL1 等气道基因表达；但同时 HIF1α 也维持部分肺泡基因的基础表达，提示其在谱系平衡中双向调节。HIF2α 为“谱系调节器”，促进基底细胞分化（KRT5⁺），抑制分泌、神经内分泌及肺泡谱系；抑制 HIF2A 或使用其拮抗剂 PT2385 可逆转该趋势，恢复 SCGB3A2、SFTPC 等基因。DamID 显示 HIF1α 与 HIF2α 共有 4210 个靶基因，富集于转录调控、细胞迁移、代谢等通路。其中 KLF4 与 KLF5 是关键转录枢纽：KLF4：主要由 HIF2α 调控，促进基底谱系；KLF5：受 HIF1α/HIF2α 共同控制，促进分泌谱系。敲低 KLF4/KLF5 均可削弱气道分化，证明其为 HIF - 干细胞分化轴的直接效应器。
低氧不仅影响发育期前体细胞，也可重编程已分化的肺泡Ⅱ型细胞（AT2），AT2 细胞在低氧下失去肺泡特征。AT2 类器官（fdAT2）在 2% O₂ 中迅速下调 SFTPC、SFTPB、ABCA3 等肺泡标志，并获得 TP63⁺ /KRT5⁺ 基底样表型。低氧驱动“肺泡 - 气道”转化可逆但持久。重新暴露于常氧后，部分 SFTPC⁺ 细胞恢复，但仍保留 TP63⁺ 亚群，提示低氧诱导的重编程具有可逆性与记忆效应。病理关联：纤维化肺的基底样细胞起源解释。转录组比对发现，低氧产生的 TP63⁺ KRT17⁺ GPR87⁺ 细胞与人类纤维化肺中的 basaloid cells 高度相似。提示慢性缺氧可能是病理再生中气道化的重要驱动因素。
氧张力是干细胞命运的物理主导信号。本研究首次在人类系统中证明，氧水平能直接决定干细胞谱系分化方向。低氧并非单纯应激，而是发育性再生信号，可通过 HIF 网络塑造组织结构。HIF – KLF 通路构成再生编程的核心轴。HIF1α/HIF2α 激活 KLF4/KLF5 形成转录模块，统领气道上皮再生；这一轴线可能普遍存在于其他上皮器官（如肠、皮肤）中，提示跨器官的干细胞应答模式。发育信号与疾病再生机制统一。胚胎低氧促进气道形成，而病理低氧诱导肺泡 - 气道转化，两者由相同的 HIF 信号主导。说明疾病再生是发育程式的“再激活”，只是调控时空失衡所致。
通过精确调控氧环境，可人工定向诱导肺干细胞分化为所需谱系，为构建人源气道 / 肺泡模型、药物筛选及移植再生提供新工具。
