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近年来，随着抗体药物、基因治疗、细胞治疗等创新生物药的兴起，医学界迎来了以生物递送系统为核心的新一代治疗革命。细胞外囊泡（EVs）是由细胞释放的具有脂质双层膜结构的纳米级小囊泡，能够携带蛋白质、RNA、DNA 等生物活性分子，并通过其膜表面特性靶向特定细胞，调节细胞功能。EVs 在治疗多种疾病方面展现出巨大潜力，包括创伤性疾病、退行性疾病、急性炎症和难治性疾病。近年来，EVs 作为天然治疗药物或药物递送载体的研究逐渐增多，其低免疫原性、良好的生物相容性和多功能性使其在临床应用中具有显著优势。2025 年 6 月发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的综述文章《Extracellular vesicle-based drug overview: research landscape, quality control and nonclinical evaluation strategies》，由中国国家药品监督管理局药品审评中心、吉林大学第一医院与同济大学医学院徐俊教授联合撰写，对 EV 药物的研究版图、工艺开发、质量控制和非临床评价进行了系统总结，为未来 EV 药物监管和临床转化提供了指导性框架。
一、细胞外囊泡：天然的生物信息载体
EV 是细胞分泌的具有磷脂双层膜结构的纳米颗粒，主要包括外泌体（exosomes）和微囊泡（microvesicles）。它们包裹着蛋白质、RNA、DNA 和脂质等多种活性分子，可在细胞间转运生物信号，实现跨细胞通讯。这种结构与功能特性，使 EV 既能作为自身具有治疗作用的生物制剂，也能成为药物递送载体。与传统药物相比，EV 具有诸多优势：高生物相容性与低免疫原性，避免异物反应；靶向性强、穿透力高，可跨越血脑屏障等生物屏障；不可自我复制，无肿瘤形成风险；可工程化改造，实现药物分子精准递送。EV 药物的发展兼具抗体偶联药物（ADC）的靶向性、基因治疗的递送能力，以及干细胞治疗的功能特性，具有成为下一代“多功能生物药”的潜力。
二、从天然到工程化：EV 药物研发的演进路径
EV 研究经历了从“细胞代谢废物”到“细胞通讯介质”，再到“治疗药物”的转变。作者将 EV 药物的发展分为两类：天然 EV（natural EVs）与工程化 EV（engineered EVs）。天然 EV 主要来源于细胞培养上清、体液或植物组织。根据来源，可分为：哺乳动物细胞来源 EV：以间充质干细胞（MSC）来源 EV 最具代表性，具有抗炎、免疫调节和组织修复作用，已在肺、肝、肾、皮肤、心脏及神经系统疾病等多领域进入临床前研究阶段。乳源 EV：来源广泛、稳定性高，可口服递送，显示出抗炎、抗肿瘤及组织修复潜力。植物来源 EV：来自姜、橙、卷心菜等可食植物，富含植物活性成分，成本低、免疫风险小，正在成为新兴研究热点。
为克服天然 EV 靶向性不足、药物装载效率低等限制，研究者通过 基因工程、物理化学修饰与材料工程 等手段实现 EV 的人工改造。装载策略 包括外源装载（电穿孔、超声、冻融循环等）与内源装载（基因编辑、病毒转导等）；载荷类型 可为小分子药物、蛋白质、siRNA/mRNA、miRNA 等；材料修饰 （如表面肽偶联、磁性纳米颗粒、凝胶支架）可增强组织靶向性与控释性能。例如，研究者将IL- 3 受体配体与 EV 膜蛋白融合，成功构建针对慢性髓性白血病细胞的靶向递送系统；将 狂犬病毒糖蛋白肽与 EV 融合 ，可跨越血脑屏障治疗脑损伤；此外， 微针贴片、磁性引导、凝胶缓释系统 等技术的结合，为 EV 药物局部递送提供了新的平台。
三、临床研究：从实验室到病房的跨越
截至 2025 年，全球已有超过 100 项临床研究评估 EV 药物在呼吸系统、神经系统、肿瘤及急性炎症性疾病中的疗效。文章重点概述了几大疾病领域的突破：（1）呼吸系统疾病：MSC-EVs 通过调控多种信号通路（如 PI3K/Akt、Nrf2、NF-κB 等），能抑制炎症、减少细胞凋亡、促进肺组织修复，已在急性肺损伤、特发性肺纤维化、哮喘及 COVID-19 相关 ARDS 模型中显示疗效。（2）神经系统疾病：EV 药物可促进神经元存活与再生，在脑卒中、脊髓损伤、阿尔茨海默病等中枢神经疾病中具有显著保护作用。工程化 EV 可通过特定肽段实现血脑屏障穿透，为神经退行性疾病治疗开辟新路径。（3）急性炎症与器官衰竭：MSC-EVs 可通过 lncRNA H19 或 miR-17 等分子机制调控免疫反应，缓解急性肝衰竭和胰腺炎。部分经靶向修饰的胎盘来源 EV 在动物模型中表现出显著疗效。（4）肿瘤治疗：免疫细胞来源 EV（如树突状细胞或 NK 细胞 EV）能增强抗肿瘤免疫；而工程化 EV 可装载化疗药或 siRNA，靶向递送至肿瘤细胞，减少系统毒性。例如，负载多柔比星的磁性 EV 在外场引导下实现精准肿瘤定位与局部热疗释放。
四、挑战与未来方向
尽管 EV 药物展现出巨大潜力，但其临床转化仍受限于若干关键问题：1）机制不明与标准缺失 ：EV 生物学机制、分类标准及作用路径尚不完全清晰，导致实验间重复性不足。2） 规模化制备困难 ：细胞培养及 EV 纯化工艺复杂，生产成本高、批次差异大。3） 质量控制体系缺位 ：目前全球尚无针对 EV 药物的监管指南，产品定义、检测标准、稳定性评估等均需建立。4） 非临床安全性评估不足 ：急需系统研究 EV 的免疫毒性、长期代谢及生物分布特征。作者提出，应建立 全流程质量控制与非临床评价框架，包括原料细胞鉴定、囊泡纯度与功能检测、稳定性验证以及动物药代与安全性研究。同时，亟需制定国际统一标准，促进监管科学的发展。
五、迈向下一代“先进治疗药物”
综上所述，EV 药物的发展正处于从实验室研究向临床转化的关键阶段。它代表着一种 EV 新范式——利用细胞自然分泌系统实现精准、可控、低毒的生物递送。未来，随着工程化技术与监管体系的完善，EV 有望成为继抗体药物与细胞疗法之后的第三大生物药物平台，为肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病及急性炎症提供全新治疗思路。细胞外囊泡药物的发展，不仅是技术的革新，更是生物医药监管科学的新挑战。唯有科学与规范并进，才能让这一‘细胞信息载体’真正走向患者。
