共计 1837 个字符，预计需要花费 5 分钟才能阅读完成。
随着有机体的衰老，体细胞干细胞（somatic stem cells）逐渐失去维持组织稳态（homeostasis）和促进再生的能力。尽管干细胞相比其分化子代在某些细胞老化机制上更为免疫，但它们仍然易受内源性和外界压力源（stressors）的影响。本文综述了五个表征老化干细胞的核心特征，并探讨这些变化如何导致多个已研究的干细胞群体功能状况下降。这些“老化标志”不仅加深了我们对衰老过程的理解，还为设计旨在恢复干细胞功能、延长组织“健康寿命”的治疗策略提供了有力依据：
- 干细胞并非免疫衰老： 尽管干细胞比其分化后代更能抵抗某些衰老机制，但它们依然易受内在（细胞自身）和外在（微环境、系统环境）压力因素的影响而衰老。
- 提出五大衰老标志： 作者提炼出五个核心特征来描述衰老干细胞的功能变化：
- 静止深度变化 (Changes in depth of quiescence): 衰老导致干细胞从静止状态激活的动力学改变（更深或更浅的静止），影响其响应能力。
- 自我更新倾向变化 (Changes in self-renewal propensity): 衰老干细胞的自我更新（维持干细胞池）能力可能增强或减弱，影响干细胞池大小和功能。
- 子代细胞命运改变 (Altered cell fate): 衰老干细胞分化产生的子代细胞类型可能发生偏移（如谱系偏向）或产生异常细胞（如纤维化细胞、异常巨核细胞），甚至可能导致恶性转化。
- 恢复力 / 生存力下降 (Altered resilience (survivability)): 衰老干细胞应对压力（如氧化应激、DNA 损伤、移植）的能力下降，更易死亡（如凋亡、有丝分裂灾难）。
- 群体异质性变化 (Changes in population heterogeneity): 干细胞群体在衰老过程中异质性增加（如获得性突变积累、表观遗传漂变），但最终可能因克隆扩增（如克隆性造血）而减少异质性，增加疾病风险。
- 功能衰退的双向性： 衰老导致的改变可能是功能“获得”（gain-of-function，如过度自我更新、异常分化）或“丧失”（loss-of-function，如激活延迟、恢复力下降），但最终都 损害 了干细胞维持组织稳态和再生的核心功能。
- 环境至关重要： 干细胞衰老不仅是细胞自身的问题，其 微环境（niche） 和 系统环境（如炎症） 的衰老（如炎症因子增加、衰老细胞积累）对干细胞功能有深刻影响，且部分影响是可逆的。
衰老干细胞的干预策略 (Interventions to Rejuvenate Aged Stem Cells)
干细胞衰老标志为开发 rejuvenation 策略提供了靶点。多种干预手段在临床前模型中显示出改善衰老干细胞功能的潜力：
-
- 系统性因子 (Systemic factors): 异时共生、年轻血浆输注可改善老年 MuSC、NSC、HSC (部分研究有争议) 的功能（如加速激活、增加增殖 / 神经发生、恢复分化潜能），提示年轻血液中含有“年轻化因子”。阻断促衰老因子（如 IL-11）也可能有益。
- 热量限制 / 禁食 (CR/Fasting): 热量限制 (CR) 或禁食可增强老年 HSC、ISC、MuSC、少突胶质前体细胞 (OPCs) 的功能（如增强静止、恢复力、自我更新、分化、诱导脂肪酸氧化代谢）。机制涉及激活 SIRT1、CPT1a、产生酮体（如 BHB）等。
- 运动 (Exercise): 运动可增加神经发生、增强 HSC 静止和恢复分化潜能、逆转老年 MuSC 的激活延迟、减轻微环境炎症、恢复年轻分子特征。血浆转移实验表明血液因子介导部分效应。
- 药物和代谢物治疗 (Drug and metabolite treatments):
- 雷帕霉素 (Rapamycin, mTOR 抑制剂)： 改善老年 HSC 功能。
- 二甲双胍 (Metformin, AMPK 激活剂)： 改善老年 OPC 功能和髓鞘再生；降低 DNMT3A 相关 CH 风险（可能通过抑制线粒体电子传递）。
- CASIN (Cdc42 抑制剂)： 改善 HFSC、ISC、HSC 功能。
- CD47 抑制剂或前列腺素信号增强剂： 改善老年 MuSC 功能。
- 烟酰胺核糖 (NR, NAD+ 前体)： 改善老年 ISC、HSC、MuSC、NSC、McSC 功能（补充 NAD+ 水平）。
- 部分重编程 (Partial reprogramming): 短暂表达山中因子 (OSKM) 在体可促进胰腺、肌肉再生；离体可恢复老年（人和鼠）MuSC 年轻特性；靶向脑 SVZ 区可恢复神经前体细胞数量和神经元生成。机制涉及重置表观遗传年龄而不完全逆转细胞身份。
正文完
